Nat Commun | 刘瀚旻、何骅、孙菲团队联合林鑫华团队合作揭示肺泡发育间质微环境稳态维持的新机制

近日，四川大学华西第二医院刘瀚旻、何骅、孙菲团队联合复旦大学生命科学学院林鑫华团队在Nature Communications上发表题为Heparan sulfate regulates myofibroblast heterogeneity and function to mediate niche homeostasis during alveolar morphogenesis的研究论文。该研究揭示了在肺泡发育中，间质细胞来源的细胞外基质成分硫酸乙酰肝素（Heparan Sulfate，HS）通过MAPK信号调节肌成纤维细胞异质性与功能，并维持肺泡微环境稳态。

研究人员通过比对肺泡区域不同类型的成纤维细胞亚群的表达谱数据，发现硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）相关通路在肺泡发育活跃时期主要富集于肌成纤维细胞。在肺泡发育过程中，HS在PDGFRα⁺成纤维细胞中的表达随着αSMA的出现而上调。随后，研究人员构建了间质特异性敲除HS合成酶基因Ext1的小鼠，通过在出生后进行诱导敲除，发现缺失HS导致肺泡发育受阻，肺功能异常。通过scRNA-seq和3D荧光染色发现，Ext1 敲除小鼠中肌成纤维细胞中的一类位于肺泡远端的PDGFRα^hi αSMA⁺亚群 (命名为肺泡肌成纤维细胞2群，alveolar myofibroblast 2, Alv-MyoFb-2) 细胞数目显著降低，而PDGFRα^lo αSMA⁺的肺泡肌成纤维细胞1群（Alv-MyoFb-1）和肺泡导管肌成纤维细胞（Ductal-MyoFb）的数目则没有显著改变。HS缺失引起肺泡肌成纤维细胞增殖能力下降，凋亡水平上升。同时，研究人员发现，HS缺失小鼠中剩余的肺泡肌成纤维细胞里，收缩功能相关蛋白如TAGLN等表达显著下调。与此同时，研究人员观察到，肺泡肌成纤维细胞（特别是Alv-MyoFb-2）分泌WNT11以支持AT2细胞的生长，但HS的缺失导致该亚群细胞缺失，影响了这种相互作用，进一步造成AT2细胞增殖受阻。

随后，研究人员发现出生后Alv-MyoFb-2亚群中FGF/MAPK信号迅速上调，并且在HS缺失小鼠中，肺泡肌成纤维细胞中的MAPK信号活性显著降低。在HS缺失的小鼠中通过引入Kras突变强行激活下游MAPK通路可以部分逆转肺泡发育障碍的表型，同时观察到PDGFRα^hi αSMA⁺肺泡肌成纤维细胞和AT2细胞的数目与增殖效率得到显著的改善，并伴随肺泡肌成纤维细胞中Wnt11表达的部分恢复。

本研究揭示了HS如何调控肌成纤维细胞的异质性及其细胞属性，从而维持肺泡发育微环境稳态所需的生物物理和生化信号。为理解BPD等相关疾病的发病机制提供新的见解。

DOI：https://doi.org/10.1038/s41467-025-57163-4

原文链接: https://www.nature.com/articles/s41467-025-57163-4