Cell：我院贾大团队发现囊泡运输“暗”规则

近日，我院西部妇幼医学研究院贾大团队与合作团队在Cell发表了题为“The WDR11 complex is a receptor for acidic-cluster-containing cargo proteins”的研究论文。该研究发现了首个可以识别特定货物蛋白基序的囊泡栓系复合物,揭示了对货物蛋白的选择性识别不仅可以发生在囊泡运输的前期（依赖于衣被蛋白），而且还可以发生在囊泡运输的后期（依赖于囊泡栓系复合物，例如WDR11）。这一前一后相互呼应，可以进一步确保了囊泡运输的准确性。

囊泡运输是细胞内物质、能量和信息交换的主要途径之一，它通过形成和运输囊泡，使细胞内的各种生物分子在不同细胞区域之间实现有序的移动。囊泡运输是细胞多种生理功能实现和调控的物理基础，对于维持细胞正常功能和生存至关重要。近年来的研究表明，囊泡运输的异常与发育、代谢、肿瘤、神经退行性等方面的疾病都密切相关。此外，多种细菌与病毒通过挟持宿主负责囊泡运输的蛋白质机器达到感染的目的。

囊泡运输主要包括初始阶段的货物蛋白的识别、囊泡形成、囊泡转运、囊泡拴系和融合等步骤。囊泡运输中还包括马达蛋白、肌动蛋白、微管等的参与。鉴于囊泡运输在细胞生命活动的重要性，科学家们对于调控囊泡运输的各类蛋白质机器进行了较为深入的研究。比如，衣被蛋白（如COPI、COPII和网格蛋白）及其适配蛋白选择性地识别特定的货物蛋白，从而实现蛋白的选择性转运。SNARE蛋白分布在运输嚢泡（v-SNARE）和目标膜（t-SNARE）上，介导运输嚢泡与目标膜的融合。2013年， 美国和德国的3位科学家，詹姆斯·罗斯曼、兰迪·谢克曼和托马斯·苏德霍夫因为对SNARE的研究获得了当年的诺贝尔生理学或医学奖。

囊泡栓系复合物在多个细胞器及质膜都有分布，参与了所有囊泡运输的过程。栓系复合物通常包括至少有一个直径较大的蛋白或蛋白复合物，长度几十甚至几百纳米，这样它们可以远程捕获囊泡。与他们相对，SNARE介导的膜融合通常距离是几纳米。但是囊泡栓系复合物是如何从众多的囊泡当中选择要转运的囊泡，目前机制不明。

WDR11栓系复合物在真核生物中高度保守，由WDR11和FAM91A1两个亚基组成，而脊椎动物中还包含第三亚基C17orf75。WDR11在AP-1/网格蛋白的下游发挥功能,介导多个膜蛋白从内吞体到反式高尔基体的转运，但尚不清楚WDR11复合体是如何调控蛋白运输的。WDR11的基因突变会引起严重神经发育疾病，患者症状和脑桥小脑发育不全症类似。迄今为止，该疾病的致病机制未知，缺乏有效的治疗手段。

通过该研究，贾大团队发现：WDR11复合物直接识别特定的货物蛋白序列；值得一提的，WDR11与其上游的衣被蛋白（AP-1/网格蛋白）识别同样的序列，作者将这些序列定义为超级酸性簇（Super Acidic Cluster，简称SAC）；WDR11对于SAC的识别对于其囊泡运输的功能是必须的；WDR11的缺失会导致斑马鱼神经发育异常，表型与脑桥小脑发育不全症患者的表型部分类似；WDR11复合体的组装及其与SAC的相互作用是斑马鱼神经元发育所必需的。

据悉，贾大团队的邓华清、李萍、唐颖颖和赵琳及华西医院生物治疗全国重点实验室的贾国文为该论文的共同第一作者，我院贾大教授为文章的主要通讯作者。