我院许文明教授团队同华西药学院高会乐合作
开发阿司匹林的脑靶向纳米制剂为自闭症提供潜在新方法

每年4月2日为世界自闭症儿童日。自闭症作为一种严重的精神类疾病，影响了全球约7000万人。近日，我院许文明教授团队同华西药学院高会乐教授课题组合作，通过纳米智能设计，将阿司匹林这一经典的抗炎药，经改造后作为自闭症脑靶向治疗发现其显著的提高了脑靶向性与局部的药物富集度。相关研究成果近期发表在Advanced Science杂志（DOI：10.1002/advs.202104286  原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.202104286）。

许文明教授团队长期从事自闭症早期筛查与创新干预方法的研究工作，对母体免疫反应对后代神经发育的影响展开了多项前期研究。结果表明，自闭症儿童血清中TNF-α、IL-1和IL-17都存在显着升高，且TNF-α水平与其主要症状，如社交、自我保护等呈显著正相关。该结论也为进一步研究神经炎症与ASD的关系奠定了基础（Oncotarget. 2017，18;8(47):82390）。同时，团队与国内外同行均在前期研究中发现孕期免疫激活是导致子代脑小胶质细胞激活的重要病因（Front Neurosci. 2021 Dec 23;15:774439）。这一研究为抑制小胶质细胞炎症作为自闭症干预手段的研究奠定了重要的基础。

在该项研究中，合作团队构建了级联靶向递药系统Asp@TMNPs，负载非甾体抗炎药阿司匹林（Aspirin，Asp），以期通过抗神经炎症治疗ASD。如图1A所示，靶向小胶质细胞的MG1靶头，通过末端马来酰亚胺连接至聚己内酯-聚乙二醇（PCL-PEG，PP），得到PPM；为实现溶酶体逃逸，靶向BBB的D-T7靶头，则采用具有酸响应性的聚己内酯-聚乙二醇（PCL-DAK-PEG，PDP）连接，得到PDPT；最后，采用超声乳化的方法，将阿司匹林包裹其中，构建起微环境响应的级联靶向递药系统Asp@TMNPs。随后如图1B所示，（a）静脉注射后，纳米粒通过血液循环系统快速到达BBB血管侧，D-T7靶向结合BBB高表达的转铁蛋白受体，通过胞吞作用进入血管内皮细胞；溶酶体中的酸性环境，可使酸响应性DAK键断裂，暴露内部MG1靶向分子的同时，使得递药系统与DT7-转铁蛋白受体复合物解离，更好逃逸溶酶体，促进纳米粒快速逃逸出胞。

      具体来说，体内组织分布证明该递药系统可快速通过BBB，并实现病灶部位小胶质细胞共定位。体外细胞实验以及体内免疫水平评价，均证实该纳米递药系统具有增强血管内皮细胞和小胶质细胞摄取、抑制其免疫激活的能力。

有趣的是，该课题组在进一步的机制研究中，利用药物靶点虚拟筛选，结合Darts实验结果表明，阿司匹林主要通过结合小胶质细胞表达的乳酸脱氢酶LDH1实现免疫抑制作用。基于以上结果，该课题组进一步通过水迷宫、三箱等行为学试验，验证了Asp@TMNPs对自闭症小鼠典型行为学的疗效，也进一步证实该治疗方法可明显改善ASD的社会交往、刻板印象行为和焦虑状况。

本项研究为通过纳米智能设计，将阿司匹林这一经典的抗炎药，经改造后作为自闭症脑靶向治疗发现其显著的提高疗效脑部富集度与动物行为学疗效，也展现了从经典药物经靶向改造加速临床转化的可能性。该工作得到了国家自然科学基金，四川省科技厅基金，华西第二医院基金等的资助。该研究第一作者为四川大学18级硕士研究生何雪琴，高会乐教授和许文明教授为共同通讯作者。

Advanced Science是美国于2014年创办的开放获取的期刊，由著名出版商Wiley发布的半月刊。作为一本新创办的综合性期刊，Advanced Science杂志致力于跨学科合作研究。 其收录范围相当广泛，涉及材料科学、物理学、化学、医学、生命科学和工程学等多个学科的基础或者应用研究。其在2021年影响因子为16.8。

许文明教授

高会乐教授

许文明教授团队