我院秦朗教授团队在产科抗磷脂综合征相关复发性流产的母胎免疫调控机制研究领域取得重要进展
2025-08-13 10:20:44科技部
我院秦朗教授团队在产科抗磷脂综合征（obstetric antiphospholipid syndrome，OAPS）相关复发性流产的母胎免疫调控机制研究领域取得重要进展，研究成果于2025年8月8日在线发表于国际知名期刊Advanced Science（中科院1区，影响因子14.3），文章题目为Deciphering the Role and Mechanism of Decidual Monocyte-Derived Macrophage Infiltration in Obstetric Antiphospholipid Syndrome at Single-Cell Resolution。论文第一作者为我院生殖医学科高睿医师、华西医院风湿免疫科卿平英主治医师，通讯作者为我院生殖医学科秦朗教授、曾珣副教授、急诊科韩金标主治医师、门诊手术室廖芯副主任护师。我院妇产科陈晗笑医师、生殖医学科曾汝君主治医师、检验科于凡主任技师、唐袁婷副主任技师参与了该项研究。四川大学华西第二医院为本论文的第一单位和独立通讯单位。
该研究系秦朗教授团队在OAPS相关复发性流产发病机制研究领域取得的又一重要进展。此前，秦朗教授团队在欧洲抗风湿病联盟官方期刊、风湿免疫领域国际知名SCI期刊Annals of the Rheumatic Diseases（中科院1区，IF=20.6）上发表的研究揭示了OAPS患者早孕期蜕膜免疫微环境的细胞组成和分子特征，本研究在此基础上进行了拓展与延伸，体现了团队研究工作的延续性。
图1. 论文首页
OAPS是导致女性复发性流产、死胎、重度子痫前期、重度胎盘功能不全等病理妊娠事件的重要原因之一，但目前机制研究尚不深入。前期研究绘制了OAPS患者早孕期的蜕膜微环境单细胞图谱，并揭示了蜕膜巨噬细胞浸润的重要特征，但并未对蜕膜巨噬细胞浸润的来源、调控机制和功能进行深入探讨。
蜕膜巨噬细胞的来源包括组织驻留巨噬细胞扩增和外周血单核细胞浸润，研究团队采集了OAPS患者及孕周、年龄匹配的健康孕妇的早孕期外周血样本，提取了其中的单个核细胞（PBMC）并进行了单细胞转录组测序，绘制了蜕膜和外周血的整合单细胞图谱。通过对单细胞图谱的分析及对验证队列样本的流式细胞检测，发现OAPS患者早孕期外周血中单核细胞比例减少，且与抗体风险谱和妊娠丢失相关。
图2. 论文中蜕膜与PBMC的整合单细胞图谱
CCR2是单核细胞及单核细胞源性巨噬细胞的标志物，结合单细胞测序分析与临床样本验证，研究团队发现OAPS患者早孕期蜕膜中单核细胞源性CCR2+巨噬细胞的比例显著升高。通过生信分析与实验验证，发现和蜕膜中的CCR2-巨噬细胞相比，单核细胞源性CCR2+巨噬细胞发挥促炎作用，表达多种炎症因子的水平显著升高，可抑制滋养细胞增殖、促进滋养细胞凋亡相关基因的表达，抑制迁移相关基因的表达。
图3. 论文中蜕膜单核细胞源性CCR2+巨噬细胞的比例、分布和功能
CCL2是CCR2最为重要的配体之一，在多种疾病中募集CCR2+巨噬细胞浸润。通过临床样本检测，发现OAPS患者蜕膜中CCL2的表达水平显著升高，同时，使用OAPS患者血清来源的IgG抗体诱导的妊娠丢失小鼠模型同样表现出蜕膜巨噬细胞浸润和CCL2表达升高的现象。通过体外趋化实验，发现OAPS患者蜕膜原代细胞趋化CCR2+的THP-1细胞系的能力强于健康对照的蜕膜原代细胞，在培养体系中添加CCL2抑制剂和CCR2拮抗剂可逆转这一趋化过程。使用CCR2拮抗剂对妊娠丢失小鼠模型进行治疗，发现治疗组小鼠胚胎吸收率显著降低、胎盘发育显著改善，蜕膜巨噬细胞浸润显著减少。在此基础上，研究团队进一步发现OAPS患者蜕膜中增多的CCL2主要来源于巨噬细胞，抗磷脂抗体/ß2糖蛋白I复合物可在体外通过TLR4-NF-κB信号通路促进巨噬细胞表达CCL2。TLR4拮抗剂治疗可显著降低妊娠丢失小鼠模型的 胚胎吸收率、改善胎盘发育、减少蜕膜巨噬细胞浸润及CCL2的表达。
图4. 论文中靶向TLR4对巨噬细胞表达CCL2的影响及对妊娠丢失小鼠模型的治疗效果
本研究完整阐述了OAPS诱导蜕膜单核细胞源性CCR2+巨噬细胞浸润的作用、调控机制，并利用小鼠模型初步探讨了靶向CCR2和TLR4对OAPS的潜在治疗作用，为进一步理解OAPS的发病机制、寻找新的治疗策略提供了重要参考。
这项工作得到了四川省科技厅（2024YFFK0076，2024YFFK0366）、国家妇产疾病研究中心（BYSYSZKF2023002）、四川大学华西第二医院（KS099）的支撑。
原文链接 https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202503480
